Tumore della prostata: ricercatore italiano scopre un nuovo punto debole

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Tumore della prostata: ricercatore italiano scopre un nuovo punto debole

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Tumore della prostata: ricercatore italiano scopre un nuovo punto debole

19/07/2018

Le forme più aggressive di tumore prostatico dipendono da un meccanismo cellulare di risposta allo stress: a sostenerlo è uno studio a cura dell’Università della California presso San Francisco, pubblicato nei giorni scorsi su Science Translational Medicine. Sfruttando questa informazione, i ricercatori hanno condotto i primi test su un farmaco sperimentale capace di bloccare questo meccanismo, causando l’autodistruzione delle cellule tumorali, senza danni a quelle sane.

Davide Ruggero, ricercatore italiano che ha coordinato lo studio, spiega che le cellule tumorali possono sviluppare una vera e propria dipendenza dalle proteine necessarie alla loro proliferazione. Tale dipendenza è anche il loro punto debole: una sintesi eccessiva della proteina può infatti diventare tossica. «Abbiamo scoperto gli ostacoli che, a livello molecolare, tengono sotto controllo la dipendenza delle cellule tumorali. Rimossi questi ostacoli, le cellule bruciano velocemente per l’eccessivo fabbisogno proteico», spiega Ruggero.

Sono diverse le tipologie di tumore che funzionano in questo modo: alcune mutazioni genetiche, secondo il lavoro di Ruggero e colleghi, spingono i tumori a produrre proteine a un ritmo così alto da rischiare di attivare i meccanismi di autodistruzione delle cellule. Le forme più aggressive di tumore prostatico, quelle resistenti alle terapie standard, contengono numerose mutazioni di questo tipo: dettaglio che ha spinto i ricercatori a interrogarsi su come il tumore riesca a sostentarsi sotto la pressione di una produzione proteica così alta.

La risposta è arrivata da un gruppo di roditori, alterati geneticamente per essere portatori di due mutazioni, riscontrate in quasi la metà dei pazienti affetti da tumore prostatico resistente alla terapia: una mutazione causa la sovraespressione dell’oncogene MYC, l’altra disattiva l’oncosoppressore PTEN. Sorprendentemente, in presenza di entrambe le mutazioni, la sintesi proteica è risultata essere inferiore a quella di tumori meno aggressivi con una singola mutazione genetica. Gli stessi risultati sono stati osservati anche su linee cellulari umane.

Lo studio ha portato a scoprire che è proprio la combinazione di queste due mutazioni ad attivare un meccanismo di difesa delle cellule, che reagiscono allo stress riducendo l’assorbimento di proteine. Questo avviene attraverso l’alterazione di un’altra proteina chiamata elF2a, deputata proprio a regolare la sintesi delle altre proteine.  La presenza massiva di questa proteina nella sua forma alterata si è inoltre rivelata un buon dato per scoprire in anticipo se il tumore diventerà aggressivo e resistente alla terapia, in modo addirittura più affidabile rispetto ai test in uso fino a oggi.

Il passo successivo della ricerca è stato cercare un metodo per “togliere i freni” alle cellule tumorali e spingerle all’autodistruzione. Gli studi si sono concentrati su una molecola chiamata ISRIB, sperimentata in precedenza per i suoi effetti positivi sui meccanismi cognitivi e mnemonici in seguito a danni cerebrali gravi. La molecola è stata testata in vivo su modelli animale e su linee cellulari umane ed è stato confermato l’effetto voluto: nei tumori più aggressivi, il farmaco ha spinto all’autodistruzione le cellule tumorali dopo sole tre settimane, risparmiando quelle sane. Limitati, invece, gli effetti sulle forme tumorali meno aggressive. La strategia ha funzionato persino su campioni di tumore umano trapiantati sui topi, tecnica che nell’ambito del tumore prostatico ha storicamente avuto poco successo.

In sostanza, il blocco della proteina incriminata attraverso ISRIB rallenta la proliferazione del tumore e distrugge le cellule tumorali più aggressive e inclini a sviluppare metastasi, I ricercatori sperano di arrivare velocemente ai primi trial clinici sugli esseri umani, sfruttando la sostanziale mancanza di effetti collaterali del farmaco.

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